Ciudad situada junto al río Orontes al pie del monte Silpio, en la fértil Cilicia, hoy enclavada en Siria. La ciudad está a unos 480 Km. de Jerusalén y casi a 30 del Mediterráneo. Esta importante población estaba en el cruce de los intereses comerciales y de las civilizaciones del Antiguo Oriente, al tener acceso fácilmente a las comunicaciones marítimas y estar emplazada en el cruce de importantes vías terrestres. Fue construida por Seleuco Nicátor en el año 300 antes de Cristo y le dio el nombre en honor de su padre Antíoco. La ciudad pasó a la colonia romana de Siria en el año 66 antes de Cristo.
Bajo los romanos prosperó bastante, llegando a ser conocida como la «reina del Este», y fue la tercera población del Imperio, después de Roma y de Alejandría. En la época del Nuevo Testamento sus moradores eran griegos, romanos, sirios y judíos. En la ciudad propiamente dicha se hablaba el griego, pero en ciertos suburbios se hablaba el arameo. Sus habitantes gozaban fama de volubles, sarcásticos y disolutos en las costumbres, y esto último debido a los ritos licenciosos que se celebraban en el templo de Apolo que se alzaba en los bosques de Dafne.
La numerosa colonia judía, que se componía de miembros adinerados de la diáspora, conoció el Evangelio bien poco después de la muerte de Esteban (Hch. 11:19); y fue precisamente allí donde primero se predicó el mensaje cristiano a los paganos y donde los seguidores de Cristo recibieron el nombre de «cristianos» (Hch. 11:26).
Visitada primero por Bernabé (Hch. 11:22 s), luego por Bernabé y Pablo (Hch. 11:25), Antioquía fue punto de partida y de retorno de los dos primeros viajes misionales (Hch. 13:1-3; 14:26-28; 15:40 s; 18:22). A pesar de que los acomodados cristianos de Antioquía ayudaban a sus hermanos de Palestina (Hch. 11:27-30), por su modo de vivir y sus tendencias dieron motivo al concilio apostólico y a que éste aconsejara que también los gentiles convertidos se sometieran a ciertas prácticas de la ley mosaica.
Fue punto de apoyo de la actividad misionera de la primitiva Iglesia (Hch. 13:1-3; 14:26-28; 15:35-40; 18:22). También en tiempos postbíblicos es ciudad importante dentro del Cristianismo. La decadencia y las conquistas la convirtieron después en una pequeña población (hoy, «antakje»). La «Escuela de Antioquía» no fue una institución docente en sentido formal, ni siquiera una escuela de catequesis, sino una mezcla de enseñanza y exégesis, tal como lo daban determinados maestros (por ejemplo Luciano de Antioquía, muerto en el año 312; Diodoro de Tarso, muerto en el año 394, uno de cuyos discípulos fue Juan Crisóstomo, muerto el 407). Centraban su interés en conservar el «sentido histórico» de la Sagrada Escritura frente a especulaciones espiritualizadoras.